Nadwrażliwość na leki

Niepożądana reakcja polekowa (adverse drug reactions) zgodnie z definicją WHO jest to „każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego występujące po jego podaniu w dawce zalecanej u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych lub leczniczych”. Reakcje niepożądane powodowane przez leki można podzielić ze względu na mechanizm na 6 kategorii:

• reakcje niepożądane typu A –> zależne od dawki leku (augmented, drug actions)
  • reakcje wynikające z podstawowego mechanizmu działania leku i jego właściwości farmakologicznych, możliwe do przewidzenia (np. hipoglikemia po lekach przeciwcukrzycowych, hipotonia po lekach hipotensyjnych, krwawienia po lekach przeciwkrzepliwych). Mogą być one spowodowane przedawkowaniem leku, niepożądanymi interakcjami międzylekowymi lub działaniami toksycznymi leków
• reakcje niepożądane typu B –> niezależne od dawki (bizarre, patient reactions) [reakcje nadwrażliwości na leki]
  • nieoczekiwane reakcje na leki ze strony pacjenta, trudne do przewidzenia, najczęściej nie zależą od właściwości farmakologicznych i dawki
    • nadwrażliwość alergiczna (alergia na lek) –> reakcja immunologiczna IgE-zależna lub IgE-niezależna
    • nadwrażliwość niealergiczna (dawniej nazywana idiosynkrazją, reakcjami pseudoalergicznymi/ rzekomoalergicznymi lub nietolerancją leku) –> nie można udokumentować mechanizmu immunologicznego reakcji lub stwierdza się inny mechanizm np. uwarunkowaną genetycznie zwiększoną wrażliwość osobniczą na lek
• reakcje niepożądane typu C –> zależne od długotrwałego stosowania (chronic use)
  • np. lipodystrofia podskórnej tkanki tłuszczowej w miejscu podawania insuliny; osteoporoza związana z długotrwałym podawaniem GKS; niewydolność nerek związana z terapią lekami immunosupresyjnymi; dyskinezy późne po stosowaniu neuroleptyków; uzależnienia od opioidów i leków nasennych
• reakcje niepożądane typu D –> opóźnione w czasie (delayed)
  • np. objawy kardiotoksyczności obserwowane po 15 latach od zakończenia stosowania antybiotyków antracyklinowych
• reakcje niepożądane typu E –> wywołane odstawieniem leku (end of use)
  • np. nagłe odstawienie leczenia GKS lub terapii beta-adrenolitykiem
• reakcje niepożądane typu F –> brak skuteczności terapii (failure of therapy)
  • np. oporność bakteryjna będąca przyczyna braku skuteczności stosowanej antybiotykoterapii

Nadwrażliwość na leki

Termin „nadwrażliwość na leki” zarezerwowany jest do reakcji niepożądanych typu B. Występują one tylko u osób podatnych, nie zależą do właściwości farmakologicznych leku i występują zwykle już po małej dawce leku. Zgodnie z definicją EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) zawartą w dokumencie ICON (International Consensus on Drug Allergy) reakcja nadwrażliwości na lek (drug hypersensitivity reactions – DHR) to niepożądana reakcja na lek, klinicznie przypominająca reakcje alergiczną. [1]

Ze względu na mechanizm powstawania nadwrażliwość na leki można podzielić na alergiczna i niealergiczną. Udowodnienie mechanizmu immunologicznego z udziałem swoistych dla leku przeciwciał IgE lub komórek T pozwala na rozpoznanie nadwrażliwości alergicznej, czyli alergii na lek. W pozostałych przypadkach gdy nie można udokumentować mechanizmu immunologicznego lub gdy stwierdza się inny mechanizm reakcji nadwrażliwość na lek ma charakter nieimmunologiczny. [2]

Kliniczne manifestacje nadwrażliwości na leki

Manifestacje kliniczne nadwrażliwości na leki można podzielić w dwojaki sposób; ze względu na lokalizacje narządową objawów (reakcje narządowe i reakcje uogólnione) oraz ze względu na czas niezbędny do pojawienia się objawów (reakcje natychmiastowe i reakcje opóźnione). Reakcje natychmiastowe występują w ciągu 1-6h (najczęściej okres do 1 godziny po podaniu leku), nadwrażliwość w mechanizmie opóźnionym może także wystąpić w ciągu pierwszej godziny po podaniu leku jednak najczęściej jest jest to okres 1-2 tygodni stosowania farmaceutyku. [3]

Nadwrażliwość alergiczna na leki

Typ reakcji według zmodyfikowanej klasyfikacji Gella i Coombsa	Mechanizm immunologiczny	Manifestacja kliniczna	Czas do wystąpienia objawów
I	IgE, degranulacja komórek tucznych i bazofilów	pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie błony śluzowej nosa zapalenie spojówek skurcz oskrzeli, objawy ze strony przewodu pokarmowego, anafilaksja/wstrząs anafilaktyczny	1-6 godzin (najczęściej w ciągu 1 godziny)
II	IgG i dopełniacz, cytotoksyczność zależna od IgG i dopełniacza	niedokrwistość hemolityczna/ aplastyczna, neutropenia, trombocytopenia	5-15 dni
III	IgM lub IgG i dopełniacz lub FcR, odkładanie kompleksów immunologicznych	reakcja typu choroby posurowiczej, pokrzywka opóźniona, zapalenie naczyń	7-8 dni dla reakcji typu choroby posurowiczej lub pokrzywki opóźnionej, 7-21 dni dla zapalenia naczyń
IVa	limfocyty Th1, (IFN-γ), zapalenie monocytowe	alergiczny wyprysk kontaktowy	1-21 dni
IVb	Th2 (IL-4 i IL-5), zapalenie eozynofilowe	osutka plamisto-grudkowa, reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)	1 do kilkunastu dni dla osutki plamisto-grudkowej 2-6 tygodni dla DRESS
IVc	limfocyty Tc (perforyna, granzymyB, FasL), śmierć keratynocytów mediowana przez limfocyty CD4+ lub CD8+	osutka plamisto-grudkowa, zespół Stevensa i Johnsona (SJS) toksyczna nekroliza naskórka (TEN), osutka krostkowa	1-2 dni dla osutki plamisto – grudkowej 4-28 dni dla SJS/TEN
IVd	limfocyty T (IL-8/CXCL8), zapalenie neutrofilowe	ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)	1-2 dni

Nadwrażliwość niealergiczna na leki

• bezpośrednie nieswoiste uwolnienie z mastocytów i bazofilów mediatorów zapalnych (np. histaminy):
  • radiologiczne środki kontrastowe
  • opioidy
  • wankomycyna –> tzw. „zespół czerwonego człowieka” przy zbyt szybkim podaniu wankomycyny
• zahamowanie cyklooksygenazy 1 i w efekcie zwiększona produkcja leukotrienów:
  • kwas acetylosalicylowy (ASA)
  • inne leki z grupy NLPZ
• zwiększenie stężenia bradykininy w osoczu:
  • inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI)
• aktywacja układu dopełniacza:
  • protamina
• wpływ na receptory prowadzący do uwolnienia neuromediatorów:
  • B-adrenolityki [2,3]

Diagnostyka

Leczenie

• niezwłoczne odstawienie leku
• desensytyzacja (odczulanie)
• zastosowanie leków hamujących reakcje nadwrażliwości
• znalezienie leku alternatywnego

Charakterystyka leków najczęściej wywołujących reakcje nadwrażliwości

Każdy lek może stanowić przyczynę reakcji nadwrażliwości, wśród farmaceutyków, na które najczęściej występuje nadwrażliwość, wyróżnia się: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), antybiotyki (B-laktamy, fluorochinolony), radiologiczne środki kontrastowe, allopurynol, leki zwiotczające mięśnie, blokery pompy protonowe (IPP).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Antybiotyki B-laktamowe

• częstość występowania: 1-10% chorych przyjmujących te antybiotyki
• nazwy chemiczne leków:
• najczęstsze manifestacje kliniczne: najczęściej reakcje opóźnione pod postacią osutki plamisto-grudkowej, rzadziej reakcje IgE-zależne i inne reakcje IgE-niezależne (pokrzywka, rumień trwały, ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), zespół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN))
• reakcje krzyżowe: duże ryzyko reakcji krzyżowych w obrębie grupy

Antybiotyki sulfonamidowe

• częstość występowania: 3-8% pacjentów zgłasza nadwrażliwość na sulfonamidy
• nazwy chemiczne leków: kotrimoksazol (sulfametoksazol + trimetoprim), sulfacetamid, sulfatiazol, sulfasalazyna
• najczęstsze manifestacje kliniczne nadwrażliwości:
  • natychmiastowa nadwrażliwość alergiczna:
    • obrzęk naczynioruchowy
    • świąd
  • opóźniona nadwrażliwość alergiczna:
    • osutki skórne –> osutka plamisto-grudkowa
    • zapalenie błony naczyniowej oka
    • zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/toksyczna nekroliza naskórka (TEN) (u zakażonych wirusem HIV istnieje 10X większe ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych na kotrimoksazol)
    • reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)
    • zapalenie ślinianek przyusznych
    • symetryczna, wyprzeniowa i zgięciowa osutka wywołana lekiem (SDRIFE)
    • choroba posurowicza
  • nadwrażliwość niealergiczna:
    • niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej
    • reakcje fototoksyczne/fotoalergiczne
• predyspozycja genetyczna: HLA-A29, HLA-B12, HLA-DR7, HLA-B44 i HLA A*11:01
• reakcje krzyżowe:
  • możliwe reakcje krzyżowe ze związkami z grupy amin aromatycznych (sulfonamidy, leki znieczulające miejscowo, N-fenylo-N-izopropylo-fenylenodiamina (IPPD), parafenylenodiamina (PPD))
  • kotrimoksazol nie wchodzi w reakcje krzyżowe z nieantybiotykowymi sulfonamidami (np. furosemid, tiazydy, celekoksyb, sumatryptan, gliburyd), wyjątek stanowi sulfasalazyna

Więcej informacji o nadwrażliwości na sulfonamidy

1. Asyraf PA, Kusnadi IF, Stefanus J, Khairinisa MA, Abdulah R. Clinical Manifestations and Genetic Influences in Sulfonamide-Induced Hypersensitivity. Drug Healthc Patient Saf. 2022;14:113-124. Published 2022 Jul 21. doi:10.2147/DHPS.S347522
2. Sulfonamidy (odczyny krzyżowe i odczulanie) – prof. dr hab. med. Edward Rudzki
3. Bhatt N, B. Chavan R, S. Deshmukh N, A. Belgaumkar V. Symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema (baboon syndrome) caused by cotrimoxazole. Dermatology Review/Przegląd Dermatologiczny. 2021;108(1):67-73. doi:10.5114/dr.2021.105897.

Fluorochinolony

• częstość występowania: 1-7% pacjentów zgłasza nadwrażliwość na fluorochinolony, zmiany skórne występują u 2% chorych leczonych fluorochinolonami
• nazwy chemiczne leków: moksyfloksacyna, cyprofloksacyna, lewofloksacyna
• najczęstsze manifestacje kliniczne:
  • natychmiastowa nadwrażliwość alergiczna:
    • anafilaksja
    • pokrzywka
    • obrzęk naczynioruchowy
    • wysypka
    • nudności/wymioty
    • świąd
  • opóźniona nadwrażliwość alergiczna:
    • pokrzywka opóźniona
    • obrzęk naczynioruchowy
    • osutka plamisto-grudkowa
    • reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi
      (DRESS)
    • ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
    • zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
    • symetryczna, wyprzeniowa i zgięciowa osutka wywołana lekiem (SDRIFE)
    • leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
  • nadwrażliwość niealergiczna:
    • reakcje fototoksyczne/fotoalergiczne
• reakcje krzyżowe: duże ryzyko reakcji krzyżowych w obrębie grupy

Więcej informacji o nadwrażliwości na fluorochinolony

1. Zhu LJ, Liu AY, Wong PH, Arroyo AC. Road Less Traveled: Drug Hypersensitivity to Fluoroquinolones, Vancomycin, Tetracyclines, and Macrolides. Clin Rev Allergy Immunol. 2022;62(3):505-518. doi:10.1007/s12016-021-08919-5

Antybiotyki aminoglikozydowe

• częstość występowania: 1-3% chorych przyjmujących te antybiotyki
• nazwy chemiczne leków: streptomycyna, neomycyna, gentamycyna, amikacyna, tobramycyna
• najczęstsze manifestacje kliniczne nadwrażliwości:
  • najczęściej alergiczny wyprysk kontaktowy – stosowane miejscowo neomycyna i gentamycyna
  • reakcje IgE-zależne (np. pokrzywka)
• reakcje krzyżowe: duże ryzyko reakcji krzyżowych w obrębie grupy [3]

Klindamycyna (antybiotyk z grupy linkozamidów)

• częstość występowania: 1-3% chorych przyjmujących te antybiotyki
• nazwy chemiczne leków: klindamycyna
• najczęstsze manifestacje kliniczne nadwrażliwości:
  • najczęściej opóźniona osutka plamisto-grudkowa (pojawia się 7-10 dni od rozpoczęcia leczenia)
  • reakcje IgE-zależne: wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy
  • ciężkie skórne reakcje niepożądane: ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), zespół Stevensa i Johnsona (SJS)
• reakcje krzyżowe: duże ryzyko reakcji krzyżowych w obrębie grupy [3]

Makrolidy

• częstość występowania: nadwrażliwość jest obserwowana u 0,4-3% pacjentów leczonych makrolidami
• nazwy chemiczne leków: erytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna, telitromycyna (ketolid)
• najczęstsze manifestacje kliniczne nadwrażliwości:
  • natychmiastowa nadwrażliwość alergiczna:
    • pokrzywka
    • obrzęk naczynioruchowy
  • opóźniona nadwrażliwość alergiczna:
    • osutki skórne –> osutka plamisto-grudkowa
    • rumień trwały (FDE)
    • reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
    • zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
    • pęcherzowe wykwity polekowe
    • alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (np. narażenie zawodowe na sproszkowaną azytromycynę i jej półprodukty)
• predyspozycja genetyczna: HLA-A*02:07
• reakcje krzyżowe: możliwe reakcje krzyżowe w obrębie grupy

Więcej informacji o nadwrażliwości na makrolidy

1. Zhu LJ, Liu AY, Wong PH, Arroyo AC. Road Less Traveled: Drug Hypersensitivity to Fluoroquinolones, Vancomycin, Tetracyclines, and Macrolides. Clin Rev Allergy Immunol. 2022;62(3):505-518. doi:10.1007/s12016-021-08919-5

Piśmiennictwo

1. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69(4):420-437. doi:10.1111/all.12350
2. Kowalski, Marek L. et al. „Introduction to management of drug hypersensitivity. Guidelines of the Section of Drug Hypersensitivity of the Polish Society of Allergology.” Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology, vol. 5, no. 1, 2018, pp. 3-9. doi:10.5114/pja.2018.74443.
3. https://www.mp.pl/podrecznik/alergologia/chapter/B77.277. (dostęp online 24.04.2024)
4. http://alergia.org.pl/wp-content/uploads/2017/08/Reakcje-nadwra%C5%BCliwo%C5%9Bci-na-leki.-Aktualne-spojrzenie.pdf (dostęp online 30.04.2024)
5. Kurek, Michał et al. „Allergic and non-allergic hypersensitivity to antibiotics. Guidelines of the Section of Drug Hypersensitivity of the Polish Society of Allergology.” Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology, vol. 5, no. 1, 2018, pp. 23-37. doi:10.5114/pja.2018.74445.